Studio PPP (Progetto Prevenzione Primaria)

Il PPP è stato uno studio clinico controllato, randomizzato, finalizzato alla valutazione dell'efficacia di trattamenti farmacologici (Aspirina e Vitamina E, da sole o associate, e controlli) inseriti in una sorveglianza epidemiologica e di prevenzione in soggetti di oltre 50 anni, senza precedenti eventi cardio e/o cerebrovascolari, con almeno un fattore di rischio cardiovascolare tra ipertensione arteriosa, ipercolesterolemia, diabete mellito, obesità, familiarità cardiovascolare precoce, età oltre 65 anni.

Lo studio, condotto in collaborazione con l'Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano, ha avuto una durata di 3 anni e mezzo ed è stato il primo trial clinico randomizzato di grandi dimensioni effettuato in Italia dalla Medicina Generale.

La proposta del PPP è stata quella di valutare se e quanto nell'assistenza ambulatoriale è possibile adottare una cultura e delle pratiche di prevenzione complessiva delle conseguenze dei rischi evitabili nel settore cardiovascolare.

Lo studio si è concluso nel 1999. I risultati sono stati presentati alla 6^ European Conference on General Practice & Family Medicine e pubblicati sulla rivista The Lancet nel gennaio 2001.

Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk:  randomised trial in general practice.

The Lancet 2001; 387:89-95

Collaborative Group of the Primary Prevention Project (PPP)(*)

Background
In addition to the treatment of specific cardiovascular risk factors, intervention which interferes with the general mechanisms of atherosclerosis could further reduce the incidence of cardiovascular events. We aimed to investigate in general practice the efficacy of antiplatelets and antioxidants in primary prevention of cardiovascular events in people with one or more major cardiovascular risk factors.

Methods
We did a randomised controlled open 2x2 factorial trial to investigate low-dose aspirin (100 mg/day) and vitamin E (300 mg/day) in the prevention of cardiovascular events, in people with one or more of the following: hypertension, hypercholesterolaemia, diabetes, obesity, family history of premature myocardial infarction, or individuals who were elderly.

Findings
4495 people (2583 female, mean age 64·4 years) were included in the trial. After a mean follow-up of 3·6 years the trial was prematurely stopped on ethical grounds when newly available evidence from other trials on the benefit of aspirin in primary prevention was strictly consistent with the results of the second planned interim analysis. Aspirin lowered the frequency of all the endpoints, being significant for cardiovascular death (from 1·4 to 0·8%; relative risk 0·56 [95% CI 0·31–0·99]) and total cardiovascular events (from 8·2 to 6·3%; 0·77 [0·62–0·95]). Severe bleedings were more frequent in the aspirin group than the no-aspirin group (1·1% vs 0·3%; p<0·0008). Vitamin E showed no effect on any prespecified endpoint. Analyses were by intention-to-treat.

Interpretation
In women and men at risk of having a cardiovascular event because of the presence of at least one major risk factor, low-dose aspirin given in addition to treatment of specific risk factors contributes an additional preventive effect, with an acceptable safety profile. The results on vitamin E’s cardiovascular primary preventive efficacy are not conclusive per se, although our results are consistent with the negative results of other large published trials on secondary prevention.

(*)The Primary Prevention Project Study group

Scientific and organising committee
G Tognoni, F Avanzini, J Pangrazzi, M C Roncaglioni (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri,Milano); V Bertele’, G de Gaetano (Consorzio Mario Negri Sud, Santa Maria, Imbaro); V Caimi, M Tombesi (CSeRMEG Centro Studi e Ricerca in Medicina Generale, Monza).

Data management and statistics
F Colombo, S Barlera (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano).

Secretariat and data input
F Clerici, A Palumbo, G Sgaroni (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano).

External safety and efficacy monitoring committee
E Geraci (Chairman, Ospedale Cervello, Palermo); A Del Favero (Università di Perugia), A Decarli (Università di Milano).

Committee for event validation
C Alli (Ospedale Niguarda, Milano); E Beghi (Ospedale S Gerardo, Monza); D Coen (Ospedale di Rho), A Volpi (Ospedale di Magenta).

Participating general practitioners
P Accattoli (Macerata); A Agneta (Montalbano Jonico); S Alberino (Chiusdino); U Amoroso (Pescara); M Angeletti (Senigallia); G Antiga (Conegliano); R Ariutti (Berra); F Armani (Udine); G Bacci (Sanfatucchio); C Balzan (Trichiana); G Banchi (Borgo S Lorenzo); G Barba (Taranto); P Baron (Palmanova); A Barone (Albano di Lucania); M Bartoli (Marina di Carrara); P L Bartoli (Cesenatico); G Barucca (Monte S Pietro); R Bedon (Casale Monferrato); M Bellini (Rimini); A Bencivenni (S Giovanni in Persiceto); R Benetti (Casale sul Sile); E Beretta (Concorezzo); L Bertini (Monzuno); S Bertolissi (Udine); G Berton (Castelfranco Veneto); E Besozzi (Castelletto Ticino); S Bevilacqua (Viterbo); A Bianchi (Monopoli); D Bigotto (Gonars); M I Bini (Rovereto); G Bizzarri (Cannara); L Boldini (Torbole Casaglia); M Bosisio Pioltelli (Monza); S Bossi (Curtatone); R M Bozzetto (Breganze); A Brizzi (Terlizzi); B Bruno (L’Aquila); A Bussotti (Sesto Fiorentino); A Buzzatti (Sedico); T Cadioli (Carpi); V Caimi (Monza); F P Calciano (Grassano); L Caldarini (Limbiate); S Calienno (Monza); P Caltaginone (Castelnovo di Isola Vicentina); M Cancian (Conegliano); G L Cantamessa (Casale Monferrato); N Caporali (Piombino); M Carli (Novate Milanese); G Cascini (Chieti); P Casella/M Casella (Caserta); C Caso (Merceto S Severino); M Cassanelli (Castelfranco Emilia); A Catalano (S Leucio del Sannio); M Cavallini (Milano); F Cazzaniga (Monza); P Cedaro (Moggio Udinese); M Celia (Montebelluna); L Cella (Gossolengo); P Chiara (Torino); A V Ciardullo (Meta di Sorrento); G Ciccone (Stornara); C Ciociano (Sarno); A Cipolla (Mogliano Veneto); E Ciprietti (Nereto); L Cocco Cellore); F Cocconi (Gazoldo); S Conio (Torino); F Corasaniti (Marina di Davoli); L Cozzani (Ponte di Arcola); M L Cressotti (Milano); E Cuozzo (S Antimo); L Cusmai (Foggia); G B D’Errico (Foggia); G D’Innocente (Pescara); C De Angelis (S Ferdinando di Puglia); C De Chirico (Sernaglia della Battaglia); M De Grandi (Novara); E De Maria (Napoli); C De Matteis (Paola); D De Matteis (Belvedere Spinello); R Della Vedova (Sagrado); E Di Giovambattista (Magnano in Riviera); M Di Giuseppe (Carnate); M Di Santi (Erba); M G Dionette (Scano di Montiferro); A Egitto (Carnate); V Emma (Pietraperzia); T Ermacora (Maiano); P Esposito (Udine); M Falcoz (Bessica di Loria); U Felice Civitillo (Napoli); F N Ferrara (Marconia di Pisticcio); V Ferrari (Parabita); A Ferreri (Cigoli San Miniato Basso); M Ferroni (Verona); S Filippo (Cosenza); S Fortunato (Montoro Inferiore); B Fossati (Monza); G Frapporti (Fumane); A Frascati (Chioggia); R Fucili (Pesaro); M A Fumagalli (Senago); P Gadducci (Pisa); G Galli (Licciana Nardi); O Galvani (Guidizzolo); V Gamberini (Imola); F Gangi (Pasian di Prato); R Gasparri (Mansuè); F Gazzetta (Varese); W Gentile (Foggia); S Germano (Avola); F Germini (Perugia); F Ghionda (Lecce); M Giaretta (Vicenza); U Giommoni (Macchie); R Giugliano (Pozzuoli); F Giusta (Borgo San Dalmazzo); P Giusti (Silvi); P Grilli (Pianello); G Groppelli (Pandino); S Gualtieri (Napoli); A Guerrini (Piangipane); B Guillaro (Pozzuoli); L Ibello (Aversa); M A Ingletti (Bari); M G Klavora (Gemona del Friuli); G Lattuada (Uboldo); D Lauri (Milano); M Lenotti (Varese); L Lepore (Recanati); G Licursi (Ururi); P Lombardi (Milano); M Lombardo (Catania); M Lorello (Napoli); E Lovisa (Sambughè-Preganziol); G Luisetto (Sedico); P Luvisi (Torre del Lago); P Maestri (Ferrara); R Maggioni (Legnago); P Malavasi (Carpi); M Mao (Torino); A Marcello (Casapulla); S Marinacci (Orta Nova); E Marini (Limbiate); M Marolla (Torremaggiore); C Martini (Vinadio); C Marulli (Martinsicuro); M Masperi (Abbiategrasso); M Mastella (Foza); Mastrocola (Loro Piceno); A Matteucci (Osimo); M Mazzù (Torino); A Mellace (Catanzaro); G M Mezzacapo (Veroli); D Migaldi (Cosenza); A Miluzio (Stornarella); R Miradoli (Milano); V Misiani (Reggio Calabria); M Monina (Giulianova); U Montanari (Val Canneto di Cerveteri); S Moretti (Caserta); M Morini (Cotignola); A Moro (Preganziol); S Moscardini (Soiana); P Moschitta (Firenze); V Mossa (Bari); G Mureddu (Quartu S Elena); R Murgia (Cagliari); A M Mussini (Vigevano); G Nafra (Silvi); R Nasorri (Terontola); G Nati (Roma); L Nicoletti (Parabita); S Nicoli (Borgo di Terzo); S Nuccioni (Castiglione del Lago); C Paci (Bari); S Pagliani (Milano); A Palatella (Foggia); E Palmieri (Reggio Calabria); G Panarese (Pescara); M Panigada (Bergamo); E G Panza (Bollate); E Parma (Monza); G Paroli (Galleno);R Patricelli (Ravenna); G B Perego (Treviolo); G Perrone (Trepuzzi); I Perugini (Capranica); V Petracchini (Torino); L Petrera (Castellaneta); R Petrucci (Fossombrone); G Piazza (Santorso); F Piccolo (Bisceglie); M Pignatti (S Giovani in Persiceto); D E Pignotti (Borgo San Dalmazzo); D Pinto (Monopoli); E Pirovano (Novate Milanese); D Pirrotta (Scilla); F Pizzolon (Godega Sant’Urbano); D Poggi (Imola); G Prencipe (Monte S Angelo); S Quinterio (Milano); P Rafanelli (Firenze); L Ragone (Vigevano); A Ramunni (Conversano); B M Ribetto (Villar Perosa); N Rinaldi (Monte S Angelo); M G Riva (Monza); M Rocca (Bollate); A Rossitto (Taranto); C Sagnelli (Maddaloni); G Saitta (Fabriano); S Salvi (Ascoli Piceno); G Salvio (S Giovanni Teatino); G Sampaolo (Ancona); A Santangelo (Vaglio Basilicata); P Shianchi (Felino); G Schirosa (Montalbano Jonico); A Schirra (Ghilarza); C Scolarin (Altavilla Vicentina); R Serni (Firenze); O Serra (Quartu S Elena); M P Seveso (Garbagnate); G Silvestre (Garbagnate); C Simone Castelvenere); R Simonetti (Spresiano); F Sissa (Virgilio); E Sizzano (Pratrivero); P Soave (Arcugnano); N Staffilano (Mosciano S Angelo); M Stranges (Caserta); F Suzzi (Imola); M Suzzi (Imola); A C Tazza (Piedimonte Matese); D Telleschi (Pontedera); G Titta (Torino); M Tognolo (Loreggia); A Tomasi (Recoaro Terme); A Tomba (Valdagno); M Tombesi (Macerata); P Tonello (Castelgomberto); R Tonon (Padova); M Torella (Napoli); P Tornari (Alzate Brianza); M Uberti (Torino); G Ursini (Basciano); A Varriale (Villanterio); R Vece (Eboli); R Ventriglia (Magione); O Venturini (Palmanova); I Veramonti (Civitella del Tronto); G Veronelli (Pusiano); L Verrengia (Sessa urunica); A Villa (Limbiate); F Villa (Villa d’Adda); G Vincenti (Sarzana); M R Visca (Imola); E Visonà (Valdagno); F Vitali (Castiglione del Lago); A Vitanza (Gravina di Catania); P Zappone (Palmi); G Zorzetti (Casale Monferrato).

Participating hospital hypertension units
A Autolitano, M Artusa (Ospedale Asilo Vittoria, Mortara); I Berto, P Bajardi (Ospedale Degli Infermi, Biella); R Beretta, C Costantini (Ospedale di Legnano); P Caldorola, N Barile (Ospedale M Sarcone, Terlizzi); C Cavalera (Ospedale F Ferrari, Casarano); M Cristofari (Ospedale di Desio);S D’Amico (Ospedale S Luca, Trecenta); A M Fiorenza, A Torri (Ospedale G Salvini, Garbagnate Milanese); G Garavelli (Ospedale di Cremona); M Giardinieri, L Nosotti (Ospedale S Filippo Neri, Roma); M Guglielmi, R Pietrofeso (Ospedale San Giovanni di Dio e Ruggi D’Aragona, Salerno); M Mattarei, S Rossi (Ospedale di Rovereto); C Pasotti, A Capra (Ospedale Civile, Voghera); E Ronchi, G Palumbo (Ospedale San Carlo Borromeo, Milano); B Stagni (Ospedale S Orsola Malpighi, Bologna).

Other participants
G Cappellari, P P Faronato, P Lagomanzini (Ospedale Civile, Feltre); V Capuano (Ospedale Curteri, Mercato S Severino); G Castiglioni, R Fantasia (Ospedale di Busto Arsizio); F Cosmi (Ospedale di Cortona); L De Vivo, G De Caro, G Pepe (Ospedale S Leonardo, Castellammare di Stabia); G Di Mauro (Ospedale Curteri, Mercato  Severino); F E Gifuni (ASL Napoli 4 e 5, Napoli); A Magliaro (Centro Diagnostico Magliaro, Avellino); F Muzio (Ospedale S Corona, Garbagnate Milanese); F R Piantadosi (Ospedale Antonio Cardarelli, Napoli); G F Scarlini, G D’Aguanno (Ospedale Civile, Cassino); G Sodano (ARCA, Napoli); L Vicari (Ospedale Ferro Brandiforti, Leonforte).

Contributors
This report was written by Maria Carla Roncaglioni, Fausto Avanzini, Fabio Colombo, Jerta Pangrazzi, Gianni Tognoni (Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milan), Vittorio Bertele, Giovanni de Goetsme (Consorzio Mario Negri Sud, Santa Maria Imbaro), and Vittorio Caimi and Massimo Tombesi (CSeRMEG Centro Studi e Ricerca in Medicina Generale, Monza, Italy).

Acknowledgments
We thank the 4495 women and men who participated in the study; G Sgaroni, A Palumbo, and F Clerici for careful secretarial assistance in the management of the study and help in preparing the paper; and J Baggott for helpful editorial assistance. An educational grant was provided by the Medical Department of Bayer Italy, for coordination expenses. Bayer supplied the aspirin preparation. Vitamin E capsules were kindly provided by Bracco SpA.

Il PPP sul LancetIl PPP sul Lancet (di Collaborative Group of the Primary Prevention Project (PPP))

L'editoriale sul Lancet (di Walter W Rosser)

Lettere al Lancet (1) (di Violi, Micheletta, Iuliano, Gensini, Conti)

Lettere al Lancet (2) (di Hooper, Ness, Davey Smith, Elwood, Stillings)

Replica degli Autori (di MC Roncaglioni, M Tombesi, C Chiabrando, V Bertelè, G Tognoni)

PPP reprint in italiano (di Collaborative Group of the Primary Prevention Project (PPP))